Los antiinflamatorios podrían aumentar el riesgo de dolor crónico
Durante dos décadas, LUDA DIATCHENKO investigó la biología subyacente del dolor como un detective que persigue una pista tras otra: ¿Qué papel desempeña este gen? ¿Y esa proteína? ¿Y los antiinflamatorios?
Sin embargo, siempre se preguntó qué encontraría si pudiera observar cómo se comporta cada gen dentro de una célula a medida que el dolor evoluciona en el cuerpo. Sería como si Sherlock Holmes cambiara su lupa por el vídeo del crimen mientras se comete.
Pero cuando esa tecnología finalmente estuvo disponible de forma barata en 2018 -gracias a los avances en la secuenciación del ARN-, las imágenes la sorprendieron.
«Esto fue muy, muy inesperado«, dijo Diatchenko, profesora de la División de Medicina Experimental de la Universidad McGill.
Los resultados, publicados el miércoles en Science Translational Medicine, rechazan gran parte de lo que ella y otros investigadores del dolor creían sobre cómo un ataque inicial de dolor agudo puede convertirse en una enfermedad crónica y debilitante. Un gran número de investigaciones sugiere que la inflamación crónica es un factor clave del dolor crónico, por lo que muchos especialistas en dolor se centraron en combatir la inflamación desde el primer signo de lesión, apagando el fuego inmunológico antes de que se saliera de control.
Sin embargo, los resultados de Diatchenko sugieren que la inflamación inicial es necesaria para que el cuerpo se recupere. De ser cierto, podría significar que los protocolos de hace décadas para tratar el dolor con esteroides intravenosos en el hospital o con aspirina e ibuprofeno en casa eran en realidad contraproducentes, aumentando el riesgo de que los pacientes desarrollaran dolor crónico.
En otras palabras, el «tratamiento médico estándar para este tipo de dolor resulta que probablemente empeora las cosas, no las mejora«, dijo Jeffrey Mogil, neurocientífico de McGill y otro autor principal del trabajo. «Lo que decimos aquí es bastante radical«.
Surgen opiniones encontradas
Al igual que muchas afirmaciones radicales, es probable que divida a los investigadores externos. Mogil dijo que el artículo fue rechazado por el New England Journal of Medicine, a pesar de las críticas mayoritariamente positivas, después de que un revisor escribiera que no «revocaría décadas de práctica médica» hasta que el grupo presentara pruebas más convincentes: un ensayo aleatorio y controlado que comprobara si los pacientes agudos que reciben antiinflamatorios tienen más probabilidades de desarrollar dolor crónico que los que recibieron placebo.
E incluso si los resultados se mantienen, puede que sólo lo hagan para un subconjunto de pacientes. Michael Kent, profesor de anestesiología de la Universidad de Duke, señaló que el estudio de Diatchenko se centró en pacientes con dolor lumbar.
Muchos de sus pacientes tienen dolor postquirúrgico. Sus sistemas inflamatorios, dijo, están tan fuera de control que necesitan esteroides o antiinflamatorios no esteroideos, una clase de medicamentos que incluye la aspirina y el ibuprofeno.
«La gente está tan inflamada y no se mueve, y tiene tanto dolor«, dijo. «Y al no moverse, corren un riesgo mucho mayor de sufrir coágulos de sangre y neumonía«.
Sin embargo, para el puñado de investigadores que desde hace tiempo han impulsado el campo del dolor para que se reconozca un papel más ágil de la inflamación en el organismo, los resultados son un gran avance.
Y sugieren que una solución sorprendentemente sencilla podría hacer una (pequeña) mella en el creciente número de personas –ahora 1 de cada 5 estadounidenses– que padecen dolor crónico: cambiar la aspirina por el acetaminofén, que alivia el dolor sin afectar a la inflamación.
«Quiero decir, en pocas palabras, que este es un artículo que cambia el paradigma«, dijo Thomas Buchheit, director del Programa de Terapias Regenerativas del Dolor en Duke, que no participó en el trabajo. «Llevamos años tratando todo lo que duele con una inyección de esteroides o un antiinflamatorio«.
Precisamente por qué algunos pacientes ven que el dolor se resuelve tras una lesión inicial y otros ven que persiste durante más de tres meses -la definición clínica de dolor crónico- ha sido durante mucho tiempo un misterio. La mayoría de los investigadores suponían que había algún tipo de disfunción activa que se desarrollaba en los pacientes con dolor crónico, dijo Mogil.
Según el estudio los antiinflamatorios alteran de alguna manera las células
Cuando Diatchenko inició el estudio, esperaba que sus imágenes moleculares detectaran los genes que impulsan esa disfunción en el acto. En teoría, entonces podría desarrollar algún tipo de fármaco para desactivarlos o modularlos.
Junto con colaboradores italianos, recogió sangre de 98 pacientes con dolor lumbar en Italia y los siguió durante tres meses. Con la ayuda de Marc Parisien, biólogo computacional de McGill, utilizaron una tecnología llamada RNAseq, en la que los investigadores secuencian todo el ARN del interior de una célula, en las células inmunitarias tanto de los pacientes a los que se les resolvió el dolor en la última visita como de los que no.
El ARNseq revela qué genes de una célula están activos, lo que constituye la mejor representación de lo que está ocurriendo en el interior de la célula en un momento dado. Diatchenko esperaba que las células de los pacientes que desarrollaron dolor crónico estuvieran llenas de actividad, señal de un proceso de enfermedad en marcha.
En cambio, las células de los pacientes crónicos estaban en silencio. «Completamente, como muertas«, dijo Diatchenko.
Mientras tanto, las células inmunitarias de los pacientes a los que se les resolvió el dolor estaban alborotadas. Más de la mitad de su genoma cambió de expresión. «Tienen un proceso inmunológico masivo en marcha«, dijo.
Ésa fue la primera sorpresa: en lugar de que algo fuera mal en los pacientes que desarrollan dolor crónico, algo iba bien en los que no lo hacían. ¿Pero qué?
Otros análisis mostraron que los genes activados en los pacientes que no desarrollaban dolor crónico estaban implicados en la inflamación. Las células primero regulaban la inflamación y luego la reducían rápidamente.
Eso sugería que la inflamación era protectora. Pero cuando Diatchenko llamó a Mogil, especializado en estudios con ratones, para comentarle los resultados, le dijo que era imposible: Todo el mundo sabe que cuando se dan antiinflamatorios a ratones con dolor crónico, se reduce su dolor.
Sin embargo, se dieron cuenta de que nadie había hecho un seguimiento de los ratones durante mucho tiempo. Mogil procedió a realizar estudios en los que lesionaba a los ratones y daba a un grupo un antiinflamatorio de venta libre, a otro grupo el esteroide dexametasona de uso común por vía intravenosa y a otro grupo solución salina.
Los ratones que recibieron un antiinflamatorio sin receta o dexametasona mostraron inicialmente menos síntomas de dolor que los ratones con solución salina. Pero al cabo de unas semanas, la mayoría de los ratones con solución salina vieron cómo el dolor remitía por completo. En cambio, los ratones que recibieron antiinflamatorios seguían estremeciéndose cuando se les tocaba la pata.
«Tardaron 150 días en resolver su dolor en lugar de dos semanas«, dijo Daitchenko.
Serán necesarios más estudios
Para confirmar que los antiinflamatorios pueden tener realmente este efecto debilitador, los investigadores acudieron al Biobanco del Reino Unido, una enorme base de datos de pacientes diversos, y examinaron a los pacientes que declaraban tener dolor agudo.
De hecho, descubrieron que aquellos que habían tomado un antiinflamatorio tenían alrededor de un 75% más de probabilidades de desarrollar dolor crónico como controles. Ningún otro tipo de analgésico, incluido el acetaminofén, que examinaron mostró una correlación similar.
Todavía no está claro por qué la inflamación podría tener este efecto protector, aunque algunos expertos dijeron que no debería ser sorprendente. Aunque se sabe que la inflamación a largo plazo es debilitante, los médicos a veces inducen intencionadamente la inflamación en una región concentrada para promover la reparación de los tejidos.
Y los investigadores saben desde hace tiempo que el ejercicio puede tener efectos regenerativos, aunque sea altamente inflamatorio.
«Básicamente, la inflamación es un arma de doble filo«, dijo Ru-Rong Ji, profesor de neurobiología de Duke que no participó en el trabajo.
Kent, el especialista en dolor, dijo que aunque imaginaba que los antiinflamatorios serían siempre necesarios para el dolor postoperatorio, el trabajo sugiere ahora que puede haber una zona de amortiguación de la inflamación a la que los médicos deberían llegar con esos fármacos. Imaginó la realización de estudios de titulación para encontrar un nuevo nivel óptimo de uso de antiinflamatorios.
Mogil y Diatchenko también están trabajando ahora en la puesta en marcha del ensayo clínico aleatorio que solicitó el revisor del NEJM. Aunque los ensayos aleatorios son notoriamente costosos, dijo que éste debería ser bastante sencillo.
«No espero que la gente cambie inmediatamente«, dijo Mogil. «Pero sí, creo que la escritura está en la pared«.
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